Sultan Mehmed Reşad 2 Kasım 1844 tarihinde İstanbul'da doğdu. Babası Sultan Birinci Abdülmecid, annesi Gülcemal Kadın Efendi.
Sultan Mehmed Reşad, amcası Sultan Abdülaziz zamanında rahat bir şehzadelik yapmasına rağmen ağabeyi Sultan İkinci Abdülhamid zamanında sarayda hapis hayatı yaşadı. Veliaht olduğu için devamlı kontrol altında tutuluyordu.
Sultan Beşinci Mehmed Reşad, İttihat ve Terakki partisinin desteğiyle tahta çıktığında 65 yaşındaydı. Padişahlığı sırasında yönetim daha çok İttihat ve Terakki partisinin ileri gelenlerinden Enver Paşa, Talat Paşa ve Cemal Paşa'nın eline geçmişti.
Sultan Mehmed Reşad tahta çıktığında batılı devletler arasında sömürgecilik yarışı hızlanmıştı.Sömürgecilik yarışında birliğini geç sağladığı için geri kalan İtalya, Kuzey Afrika'da Osmanlılara ait olan Trablusgarb'ı ele geçirmek istedi. Avrupalı devletlerin de desteğini alan İtalya, Osmanlı Devleti'ne bir ültimatom vererek, Trablusgarp'ın kendisine bırakılmasını istedi. İtalyanların bu isteği reddedilince 1911 yılında Trablusgarp ve Bingazi işgal edildi
Mustafa Kemal ve Enver Bey Trablusgarp'a geçerek Derne ve Tobruk'ta önemli direniş hatları oluşturdular. İtalya Osmanlı Devleti'ni barışa zorlamak için Çanakkale'de Türk istihkamlarını denizden topa tuttular. Ayrıca Oniki adaya asker çıkardılar. Balkan Savaşlarının başlaması üzerine İtalyanlarla barış imzalandı ve Trablusgarp Savaşı sona erdi. Yapılan Uşi Barış Antlaşması'na göre; Trablusgarp ve Bingazi İtalya'ya verildi. Oniki ada Yunanistan'ın işgal etmemesi için geri verilmek üzere İtalya'da kalıyordu.
Bağımsızlıklarını kazandıktan sonra Osmanlı Devleti'ni Balkanlardan çıkarmak isteyen Bulgaristan, Sırbistan, Yunanistan ve Karadağ Trablusgarp savaşıyla uğraşan Osmanlı Devleti'ne savaş açtılar. Rusya'nın saldırmama garantisine güvenen Osmanlı İmparatorluğu ordularını terhis etmişti. Birinci Balkan Savaşı sırasında birçok cephede birden savaşmak zorunda kalan Osmanlı Devleti ağır yenilgiler aldı. Bulgarlar Çatalcaya kadar ilerlediler, Yunanlılar Selanik'i işgal etti. Bu olaylardan faydalanan Arnavutluk bağımsızlığını ilan etti.
Ancak Balkan ülkeleri Osmanlı Devleti'nden aldıkları toprakların kendi aralarında paylaşırken anlaşmazlık içerisine girdiler. Sırbistan, Yunanistan ve Romanya Bulgaristan'a karşı savaşa başladı. Osmanlı Devleti bu fırsattan yararlanarak Bulgaristan'a savaş ilan etti. Osmanlı ordusu tarihi şehir Edirne'yi kurtardıktan sonra Meriç'e kadar ilerledi ancak, Avrupalı devletlerin müdahalesi ihtimaline karşı daha fazla ileri gitmedi. İkinci Balkan Savaşı sonunda yapılan İstanbul Antlaşması ile Edirne ve Kırklareli Türklere geri verildi. Kavala ve Dedeağaç ise Bulgaristan'da kaldı. İki devlet arasında Meriç Nehri sınır oldu.
Sultan Mehmed Reşad döneminde Avrupa'da yaşanan sanayi inkılabından sonra, fazla mal üreten ülkeler yeni sömürgeler ve pazarlar bulmak için aralarında yarışıyor ve kendi aralarında gruplaşıyorlardı. Osmanlı Devleti, 28 Haziran 1914 tarihinde başlayıp, 1918 yılına kadar devam eden ve bu süre içinde milyonlarca insanın ölmesine ve sakat kalmasına ekonomik olarak büyük hasara yol açan Birinci Dünya Savaşı'na Almanya'nın yanında katıldı.
Osmanlı Devleti Birinci Dünya Savaşı'nda birçok cephede savaştı. Çanakkale Savaşı'nda tarihin en büyük direnişlerinden birini gerçekleştiren Türk milleti, tüm olumsuz şartlara rağmen, düşman donanmasının boğazlardan geçmesine izin vermedi. Osmanlı birlikleri, her cephede kahramanca mücadeleler vermesine rağmen, kazandığı yerel başarılar sonuca etki etmedi. Mehmet Reşad, Osmanlı İmparatorluğu'nun bu feci şartları içinde, 1918 yılında kalp yetmezliğinden dolayı vefat etti.