Sultan Mehmed Vahdeddin 2 Şubat 1861 tarihinde İstanbul'da doğdu. Babası Sultan Abdülmecid, annesi Gülistu Kadın Efendi Çocuk denecek yaşlarda hem öksüz, hem yetim kalan Sultan Mehmed Vahdeddin, babası Sultan Abdülmecid'in kadınlarından Şayeste Kadın tarafından büyütüldü.
Sultan Abdülaziz'in saltanatı sırasında henüz bir çocuk olduğu için serbest yetişti. Eğitim ve öğrenimi ile ağabeyi Sultan İkinci Abdülhamid henüz padişah değilken bile yakından ilgilendi. Sultan İkinci Abdülhamid, saltanat yıllarında da bu tutumunu değiştirmedi, ona hep değer verdi ve onu korudu. Bu yüzden ağabeyinin saltanat yıllarında rahat bir hayat yaşadı.
Sultan Mehmed Reşad, padişah olduğu zaman, yaş bakımından Sultan Mehmed Vahdeddin'den daha büyük olan Sultan Abdülaziz'in oğlu Yusuf İzzeddin veliaht idi. Yusuf İzzeddin'in ölümü üzerine veliahtlığa Sultan Mehmed Vahdeddin getirildi.
Veliaht olarak bulunduğu yıllarda, Birinci Dünya Savaşı çıktı. Savaş sırasında Osmanlı Devleti'nin veliahtı olarak Almanya'ya resmî bir gezi yaptı. Bu seyahatinde yanında Mustafa Kemal de bulunudu. Sultan Mehmed Reşad'ın ölümü üzerine, Sultan Altıncı Mehmed Vahdeddin sanı ile padişah oldu.
30 Ekim 1918 tarihinde, Limni adasının Mondros Limanı'nda Bahriye Nazırı Hüseyin Rauf Orbay'ın Başkanlığı'nı yaptığı Osmanlı Heyeti ile İngiliz Amiral Calthorp'un Başkanı olduğu İtilâf Devletleri Heyeti arasında imzalanan Mondros Mütarekesi ile silahlı çatışma sona erdi. I. Dünya Savaşını bitiren bu antlaşma çok ağır şartlar taşıyordu. Mondros Mütarekesi aslında Osmanlı Devleti'nin yıkılışını öngörmekte; İtilâf Devletleri'ne Osmanlı Devleti'nin herhangi bir bölgesine, güvenliklerini tehdit edecek bir durum nedeni ile işgal hakkını tanıyordu.
Mustafa Kemal bu mütareke ile ilgili olarak şunları söylüyordu; Osmanlı Hükümeti bu mütareke ile kendini kayıtsız şartsız düşmana teslim etmeğe muvafakat etmiştir. Yalnız muvafakat etmiş değil, düşmanların memleketi istilâsı için onlara muaveneti (yardımı) de vaad eylemiştir. Bu Mütareke olduğu gibi tatbik edildiği takdirde memleketin baştan sona kadar işgal ve istilâya maruz olacağı şüphesizdir.
Mondros Ateşkes Antlaşması ile İtilâf Devletleri, barış antlaşmasının imzalanmasını beklemeden, Türk topraklarının taksimine giriştiler. Ateşkes Antlaşmasının 7. maddesi gereğince, bütün bir memleketin işgali için İtilâf Devletleri'ne imkân veriyordu.
Mondros Ateşkes Antlaşması'ndan sonra Sultan Vahdeddin'in başkanlığında toplanan Şûra-yı Saltanat 22 Temmuz 1920'de "zayıf bir mevcudiyeti, mahva tercih edilmeğe değer" görerek Sevr Antlaşma'nın onanmasına da karar vermişti. Tevfik Paşa'nın, Türk topraklarını parçalayan, millî şeref ve haysiyetle bağdaşmayan bu antlaşmayı imzalamaması üzerine Damad Ferit Paşa tarafından görevlendirilen Reşat Halis Bey, Hâdi Paşa ve Rıza Tevfik (Bölükbaşı) Bey Sevr Antlaşmasını 10 Ağustos 1920'de imzaladılar.
Sevr Antlaşması'na göre, Osmanlı Devleti parçalanıyor, Türk Milleti de yasama hakkından yoksun bırakılıyordu.
Tüm bunlarınn ardından Sultan Mehmed Vahdeddin Osmanlı Mebusan Meclisi'nin toplanmasına karar verdi. Toplanan meclis düşman devletlerin görüşleri dışında bir karar alarak Misak-ı Millî'yi kabul etti. Bunun üzerine İngilizler İstanbul'u resmen işgal edip Osmanlı Mebusan Meclisi'ni dağıttılar.
19 Mayıs 1919 yılında Samsun'a çıkarak Millî Mücadele hareketini başlatan Mustafa Kemal Paşa ve arkadaşları Anadolu'daki direniş hareketini örgütlediler. Kongreler, Kuva-yı Milliye direnişleri gerçekleştirildi. Nihayet 23 Nisan 1920'de TBMM'nin Ankara'da açılmasına karar verildi.
Hayatını tehlikede gören Sultan Mehmed Vahdeddin, İstanbul'daki işgal kuvvetleri komutanına baş vurarak İngiliz devletine sığınmak istediğini bildirdi. 17 Kasım 1922 sabahı İstanbul'dan Malaya isimli bir İngiliz zırhlısı ile ayrıldı.
Saraydan ayrılışından sonra Vahdeddin önce Malta'ya, daha sonra Hicaz'a gitti.
Mekke'de bir süre kaldıktan sonra İtalya'nın San Remo şehrine giderek vefatına kadar orada kaldı.